相较于超滤膜在水处理领域的应用，其在医用领域的市场需求量小，但是医用超滤膜附加值高，欧美国际品牌以先发优势在全球市场长期处于垄断地位，获得高额利润。仅以生物制药行业用过滤产品统计，2020中国制药过滤产品市场销售额超过50亿元，到2026年预计年增长率超过15%。目前，国内生物制药用超滤膜产品市场被颇尔（Pall）、默克密理博（Merck-Millipore）、赛托利斯（Satorius）、旭化成（Asahi Kasei）等几家外国公司垄断，国产品牌目前较少，现在市面上有科百特（Cobetter）、金科等。虽然全球疫情趋缓，但整体还面临庞大需求缺口。2020年新冠疫情爆发年以来，国内疫苗生产使用的进口超滤膜包产品，面临着供货周期长供货量少等问题，所以急需超滤膜包的国产可替代产品。2023年，国家发改委发布《产业结构调整指导目录》中明确指出鼓励突破包含膜分离材料的医药制品核心技术。

根据膜孔径的不同，膜技术可分为微滤（MF）、超滤 （UF）、纳滤（NF）和反渗透（RO）等。其中，UF介于MF和纳滤之间，孔径在10~100nm，适用于过滤分子量在5~300kDa之间的大分子和胶体，包括细菌等。由于超滤的孔径分离范围落在许多蛋白、核酸和生物大分子的尺寸范围，因此超滤膜在医用领域具有十分重要的应用前景。超滤膜的发展历史较早，最初的超滤膜是动物脏器透析膜材料，19世纪70年代，超滤膜进入工业化发展的阶段。膜材料由从醋酸纤维素发展到聚偏氟乙烯（PVDF）、聚丙烯腈（PAN）、聚砜（PSF）、聚醚砜（PES）等。此后，超滤膜的主要应用在水处理领域，历经了蓬勃的发展，学术界和业界对超滤膜成膜聚合物以及膜制备方法有着深厚的积累。但是，由于医用领域分离场景对膜的技术要求与水处理领域有所不同，同时医用领域对膜安全性要求更高，使医用超滤膜的技术存在一定壁垒。

对于医用超滤膜而言，目前的研究热点主要集中在改善超滤膜的通量、膜抗污染性能等方面。此外，对膜孔径进行均一调控从而做到精确筛分以及降低溶出物的研究也逐渐得到了研究人员的关注。超滤膜性能主要由制膜材料和成膜方法决定，而随着超滤膜制备技术的发展，对膜结构的精确调控已经成为可能。基于以上产业背景和技术发展现状，有必要对超滤膜在医用领域的最新研究进展和发展趋势进行总结。笔者从超滤膜在医用领域的需求出发，综述了近年来医用超滤膜制备方法、成膜聚合物、功能改性和溶出的最新研究进展，对超滤膜在血液透析过滤、除病毒过滤、中药活性组分分离领域所存在的问题和未来发展方向进行展望。

1 血液透析过滤

慢性肾脏病是一个日益严重的公共卫生问题，影响着全球11%~13%的人口。目前，约有300万终末期肾病患者接受肾脏替代治疗以生存，到2030年这一数字预计达到1000万。肾功能的丧失与代谢废物（也称为尿毒症毒素）的滞留有关，这些废物通常由健康的肾脏排泄。血液透析（HD）是有效治疗肾脏疾病患者的重要医疗手段，负责清除积聚的尿毒症毒素和水分，同时通保留重要的血液成分。血液透析过滤作为透析机的核心部件，决定着透析的性能和效率。血液透析过滤过滤掉患者血液中分子量低于500Da的水溶性毒素和分子量在500~32000Da范围内的毒素。其中中分子量毒素（分子量在350~50000Da之间）的去除始终是一个棘手的问题。此外，在提高血液透析性能方面，膜在透析通量、毒素分子清除率、血液相容性与溶出方面存在挑战。

1.1 透析过滤膜结构和性能

血液透析过滤用超滤膜主要为中空纤维膜，根据成膜聚合物分为纤维素（天然）和高分子聚合物类。纤维素膜是初代中空纤维血液透析器的成膜材料，但由于其血液相容性和通量有限，市场占有率逐步下降。目前，聚甲基丙烯酸甲酯 （PMMA）、聚丙烯腈 （PAN）、聚酯聚合物、PSF和PES等高分子膜已被开发用于透析应用，以解决纤维素基膜的局限性。其中，基于PSF和PES的透析过滤膜显示出比其他膜更低的死亡率和更好的血液相容性，逐渐成为临床透析的主要选择，几乎90%的血液透析膜由PSF和PSF衍生物制成。

膜的通量与截留率很难平衡，二者存在trade-off现象。目前，对透析过滤膜的一大要求是提高透析通量的同时提高中分子量毒素的清除率。膜结构对透水性能影响最大，其中超滤膜的通量与膜平均孔径的四次方成正比。因此，超滤膜孔径的微小变化对透水性有非常大的影响。而孔径增大，必然会导致膜对毒素的清除率降低。对膜微观结构的设计与调控是实现通量与截留率trade-off的关键。PSF和PES制备血液透析中空纤维超滤膜主要成膜工艺为基于非溶剂相转化的干喷湿纺。在膜制备中，添加剂对膜微观形貌的调控至关重要。由于Hanssen溶解度参数和分子量差异，添加剂在聚合物溶液中相转化速率不同，可以形成不同的孔结构。

此外，中空剂、凝固浴、孔流体流速、气隙距离、收卷速度是膜结构调控的重要手段。其中，气隙是控制膜形态的关键因素，选择合适的气隙可以提高分离性能。

1.2 透析过滤膜生物相容性和溶出

目前，血液透析治疗希望延长患者血液与透析器之间的接触时间，如在夜间进行透析，因此需要膜选择性、抗污染性和血液相容性衰减较慢的长期稳定性膜材料。提高膜的亲水性可以减少膜与血液接触时造成的蛋白吸附，从而增加膜的抗污性能和血液相容性。常见的改性方法包括共混改性、涂覆、接枝法。

相较于涂覆法，将亲水性聚合物接枝在膜表面，显著提高膜的防污性能且改性方法更稳定。肝素具有抗凝血效果，是目前使用最广泛的亲水改性物质。此外，单宁酸、多巴胺均被证明可以有效降低膜的接触角，显著增加亲水性。然而，接枝法在中空纤维膜的连续制造过程中不容易实现。

在实际应用中，除了亲水改性对膜稳定性的优化效果，产业化生产的可能性是需要考虑的关键问题。出于上述考虑，共混法的优势更突出。共混改性常用的添加剂为PVP或PEG。PVP共混可以大幅改善膜的亲水性，PES膜的接触角从88°降到51°。然而，在超滤过程中血流和相关的剪切应力，会造成物理作用添加的亲水性添加剂从膜基质中洗脱出来。洗脱的添加剂在内脏器官中积聚可能对患者造成潜在危害，如诱发过敏或过敏性休克。为了避免成孔添加剂的洗脱，采用伽马射线对PVP的交联，可以降低长期透析治疗期间PVP的洗脱。此外，用PVP和乙烯基三乙氧基硅烷（VTEOS）在PSF溶液中的原位交联聚合和非溶剂诱导相分离（NIPS）技术制备了防污和血液相容性PSF血液透析滤过膜。修饰后的PSF膜具有较低的蛋白吸附性和溶出量。另一方面，使用大分子基两亲性共聚物作为添加剂降低溶出。目前，使用的大分子基两亲性共聚物包括聚（乙烯基吡咯烷酮）-b-聚（甲基丙烯酸甲酯）-b-聚（乙烯基吡咯烷酮）（PVP-b-PMMA-b-PVP）、聚（二甲基硅氧烷）嵌段-甲氧基聚乙二醇（PDMS-b-mPEG）、聚砜聚环氧乙烷（PSF-PEO）无规共聚物和聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷刷。

进一步地，对成膜聚合物进行本体改性可以有效降低溶出。两性离子PES、聚乙二醇-聚砜-聚乙二醇嵌段共聚物（PEG-b-PSf-b-PEG）都被证明可在一定程度上降低溶出。值得注意的是，在两亲性共聚物中，亲水链在相分离过程中容易迁移到膜表面，从而有效防止蛋白质和血小板通过选择性溶胀等后剪裁的吸附和粘附。两亲性嵌段共聚物（嵌段共聚物）实现精确分离和高性能是一种合适的材料。

2 除病毒过滤

2.1 除病毒过滤膜结构和性能

病毒过滤器是超滤膜在生物制品中的重要应用之一，是从动物细胞中生产生物药的关键纯化过程。膜去除病毒的主要机制过程包括尺寸排阻、静电相互作用、疏水相互作用和失活。尺寸排阻为物理过程，通过孔径小于病毒尺寸的膜截留病毒。静电吸引和疏水相互作用通过使病毒保留在膜表面提高病毒去除率，同时静电排斥使病毒远离膜表面以减少病毒的积累。应用抗病毒伴侣可以灭活病毒以破坏其传染性或者直接使其失活。

针对平均孔径范围为20~80nm的膜过滤器来消除生物体液中的细小病毒和逆转录病毒的超滤膜在抗体纯化中广泛应用。病毒过滤器需去除至少 99.9% 的最小细小病毒（大小约为 20nm），同时完全透过治疗产品，例如大小约为 8nm的单克隆抗体。因此，需要非常仔细地设计和控制膜孔径和膜微观结构，在高选择性的分离同时实现高通量。具有窄的孔径分布的病毒过滤器截留性能优异，但由于膜中孔隙率减少显著增加了传质阻力，导致膜通量低。为了提高病毒过滤器的通量，研究者开发了各种微观结构的超滤膜，如不对称膜、沙漏膜、双层膜等。沙漏形超滤膜断面为海绵孔，孔径呈现表层小孔底层孔径逐步增大的沙漏形，表层精确截留病毒的同时底层确保高孔隙率。

膜制备方法与工艺参数对膜形貌和结构影响很大。病毒过滤膜的常见制备方法包括NIPS法、气致相分离（VIPS）和热诱导相分离法（TIPS）。基于NIPS的PVDF膜为不对称多孔结构，而基于VIPS和TIPS 的膜大多表现出对称的多孔结构。虽然使用NIPS工艺可以调控表层的孔径，但底层的结构难以控制，并且由于快速的溶剂-非溶剂交换现象，容易形成大孔和缺陷。通过使用TIPS或VIPS技术，可以制备具有窄孔径分布的对称膜。通过相转化过程的结合对膜结构进行调控，如高温NIPS、蒸汽辅助非溶剂致相分离（V-NIPS），可以实现膜孔径可控调节。商业化的病毒过滤膜性能优异，制备工艺控制非常严格，这部分作为商业秘密，在文献中报道较少。

2.2 除病毒过滤膜形貌表征

除分离层的表层外，膜底层孔径和形态对病毒过滤膜的性能影响很大，因此研究进展中一大关注点是表征手段对深入了解病毒过滤器的孔径/形态的研究。

3 中药活性组分分离

3.1 中药分离膜结构和性能

以水为提取溶剂的中药提取物是中药制备的初始原料，提取物的性质影响后续步骤的性质和最终产品的性能。中药提取物大多来源于植物、动物组织或矿石，包括活性组分和非活性组分。根据分子结构的特点，活性成分多为糖苷类、醌类、黄酮类、生物碱类、萜类、甾体类等。来自植物组织的非活性成分对疾病没有治疗作用。多为淀粉、蛋白质、纤维素、果胶或单宁等大分子量物质或其他杂质。目前，超滤膜在中药提取物活性组分纯化步骤中取代或部分取代传统的分离纯化技术，展示出高效、节能、无污染等特点，尤其在减少活性成分损失方面表现优异。

Al2O3陶瓷膜、PAN、PSF、PES超滤膜是中药提取物纯化主要应用的超滤膜。中药提取物纯化超滤膜的孔径主要分布在0.05~0.45μm之间，提取物包括黄芪、葛根、黄连等。相较于蛋白等大分子，中药分子结构简单，性质明确，因此针对中药活性组分的分离膜的调控空间大。除分子尺寸，分子荷电性、分子极性等因素均对提高分离膜性能具有指导意义。

3.2 中药分离膜污染控制

膜污染是超滤膜在中药提取物纯化中的一个主要问题。膜污染是膜与各种物质间的物理或化学相互作用，使物质吸附或沉积在膜表面或膜孔内，导致孔径变小或堵塞，导致膜过滤系统的渗透和分离特性发生不可逆的变化。膜污染增加了系统压力、膜清洗频率，并降低了渗透通量、操作效率和膜使用寿命。膜的性质如膜材料和膜表面亲疏水性、表面粗糙度、孔径和分布、表面电荷等对膜污染有显著影响。膜表面亲水改性是减少膜污染的常见策略。

中药提取物的组分复杂，其中多糖和蛋白质是主要的污染物，且二者之间的非共价相互作用会影响污垢行为和过滤特性。

因此，在中药提取物纯化的具体应用场景下，从膜处理工艺方面考虑降低膜污染是一大关注点，如过滤前对提取物进行预处理。膜处理前的预处理方法，如离心、调节pH、调节离子强度、絮凝等，可以减少中药提取物中的颗粒悬浮物，从而提高通量和活性成分截留率。

4 结语

在医用领域，超滤膜过滤去除小分子、病毒，分离纯化目标分子，相较于传统的蒸馏、冷冻干燥、透析、层析等过滤方法，具有简单、方便、可靠、经济的突出优点，因而被广泛采用。特别是新冠肺炎病毒引起疫情以来，超滤膜在医用领域的需求日益增长，促使相关膜材料的研发取得了诸多进展。一方面，由于不同医用领域的分离场景不同，对超滤膜的膜结构和性能要求有所区别。针对血液透析过滤膜，对中分子毒素高效去除尤为关键。针对病毒过滤膜，孔径在20~80nm的窄孔径分布膜有助于对病毒实现99.9%以上的高效去除。针对中药分离膜，考虑相近分子性质，对膜表面电荷、亲疏水性等性质加以调控是对中药复杂组分分离的有效思路。另一方面，由于医用领域的特殊性，膜材料在安全性方面的要求高，亲水改性是提高生物相容性是基本要求，此外需要着重考虑添加剂的溶出问题，以及工业化生产的连续性的可能性。共混改性后进一步交联是解决溶出问题的有效思路。此外，膜使用工艺参数的优化也有助于降低膜污染。

基于对当前医用超滤膜的研究进展，以下方向值得投入更多的科研力量。（1）膜孔径的精细调控，以获得具有窄孔径分布的超滤膜。与传统聚砜类成膜聚合物相比，嵌段共聚物是两段或多段热力学不相容的聚合物通过共价键链接的聚合物，其在微相分离后可形成10~50nm的均孔膜，且具有规模化生产的前景。（2）在实际应用场景中，需要考虑复杂待分离组分分离时，膜通量和膜的耐污染性，降低有用组分在膜中的吸附，从而降低损失。基于此，具有不对称膜结构的超滤膜制备机理及先进的表征技术需要进一步研究。（3）在核酸分离纯化方向的新需求。核酸的分离和纯化需要复杂的操作过程，因此要使用大量时间。现有的溶剂萃取法和固相吸附法耗时且步骤复杂，可能容易导致核酸损失，从而产生不利结果。对超滤膜孔径进行设计与调控从而匹配核酸分离纯化需求是未来值得关注的研究方向。